CPEB1

Nature Communications, том 14, номер статьи: 416 (2023) Цитировать эту статью

2732 Доступа

1 Цитаты

6 Альтметрика

Подробности о метриках

Авторская поправка к этой статье опубликована 6 февраля 2023 г.

Эта статья обновлена

Молекулярные причины ухудшения качества ооцитов во время старения изучены недостаточно. Поскольку компетентность развития ооцитов зависит от посттранскрипционной регуляции, мы проверили, способствует ли дефектная трансляция мРНК этому снижению качества. В старых ооцитах наблюдается нарушение нагрузки рибосом на материнские транскрипты. Используя потенциальный подход, мы обнаруживаем измененную трансляцию 3'-UTR-репортеров и измененную длину поли(А) эндогенных мРНК. Полиаденилирование мРНК зависит от белка 1, связывающего цитоплазматическое полиаденилирование (CPEB1). Трансляция мРНК Cpeb1 и уровни белка снижаются в старых ооцитах. Это снижение вызывает дерепрессию трансляции Ccnb1 в покоящихся ооцитах, преждевременную активацию CDK1 и ускоренное возвращение в мейоз. Дерепрессия Ccnb1 корректируется инъекцией мРНК Cpeb1 в старые ооциты. Специфическая для ооцитов гаплонедостаточность Cpeb1 в молодых ооцитах повторяет все фенотипы трансляции старых ооцитов. Эти данные показывают, что дисфункция программы трансляции ооцитов связана со снижением качества ооцитов во время старения.

Утрата гомеостаза и снижение способности реагировать на метаболические проблемы являются отличительными чертами клеточного старения1. Однако связанное со старением снижение клеточных функций не прогрессирует синхронно во всех клетках и тканях организма. Ярким примером является яичник, где возрастное снижение количества и качества ооцитов вызывает снижение фертильности, которое предшествует другим потерям функции, вызванным старением2. Хотя стареющие пациентки могут выносить беременность до срока с помощью донорства ооцитов3,4, снижение способности яйцеклеток к развитию является основным препятствием в условиях вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Снижение качества ооцитов связывают с несколькими причинами, среди которых чаще всего сообщается о повышении частоты анеуплоидии яйцеклетки или эмбриона и нестабильности генома, возможно, вызванной эпигенетическими ошибками или метаболическими нарушениями5,6,7.

Способность ооцита развиваться как эмбрион и поддерживать беременность посредством живорождения зависит от сложного набора процессов развития, включая скоординированное приобретение мейотической и цитоплазматической компетентности гамет8,9. Менее ясна роль цитоплазматической компетентности в снижении фертильности с возрастом. Цитоплазматическое созревание включает сборку молекулярного механизма, необходимого для завершения мейоза, для перепрограммирования морфологии органелл и их перераспределения внутри ооцита. Следует подчеркнуть, что при оплодотворении цитоплазма ооцита переходит в зиготу. Следовательно, транскрипционная активация генома эмбриона происходит в этой материнской среде9,10,11. Некоторые наблюдения в практике ВРТ указывают на дефектную цитоплазматическую компетентность как на причину снижения способности эмбриона к развитию и имплантации12.

Созревание ооцита является последним этапом оогенеза. В течение нескольких часов ооцит с остановкой профазы I (также называемый ооцитом стадии зародышевого пузырька (GV)) повторно вступает в мейоз в ответ на выброс лютеинизирующего гормона (ЛГ), подвергается разрушению ядерной оболочки (NEBD или разрушение зародышевого пузырька, GVBD). ), завершает первое деление мейоза и, наконец, останавливается на стадии мейоза MII. Затем ооциты MII овулируют и готовы к оплодотворению. Удаление полностью выросшего ооцита с остановкой GV из антрального фолликула инициирует каскад событий, называемый спонтанным созреванием, который повторяет созревание до стадии MII in vitro. На этих заключительных стадиях созревания ооцитов синтез белков, критически важных для развития, зависит от программы временной трансляции долгоживущих мРНК, которые были синтезированы ранее во время роста ооцитов13,14,15. Таким образом, экспрессия генов в ооцитах контролируется посредством трансляции в цитоплазме, а не посредством транскрипции в ядре. Это свойство, присущее гаметам большинства видов16, ясно указывает на то, что программа трансляции, выполняемая при переходе от ооцита к зиготе, является неотъемлемой частью приобретения компетентности развития. Мы предоставили доказательства того, что дефекты в программе трансляции связаны с нарушением развития у мышей17,18,19. Один из центральных механизмов регуляции трансляции материнских мРНК основан на динамической модуляции поли(А)-хвоста, связанного с 3'-нетранслируемой областью мРНК (3'-UTR)20. Основным регулятором полиаденилирования является цитоплазматический белок 1, связывающий элемент полиаденилирования (CPEB1)20,21. Этот РНК-связывающий белок модулирует трансляцию мРНК, содержащих элемент цитоплазматического полиаденилирования (CPE). Наш полногеномный анализ выявил глобальное переключение трансляции материнской мРНК, совпадающее с повторным входом ооцита в мейотический клеточный цикл, и решающую роль CPEB1 в управлении этим переключением15.